서 론
IgG4-연관 질환은 만성 염증성 전신 질환으로서 높은 혈중 IgG4 수치와 조직학적으로 IgG4-양성 형질세포의 침윤과 섬유화가 특징적이며, 육안적으로 종양이나 결절 같은 비후된 병변 혹은 주위조직의 미란 소견을 보인다. 주로 췌장, 간, 폐 등의 장기에 발생한다. 이비인후과 영역에서는 침샘과 눈물샘에 드물지 않게 발생한다고 보고되어 있으며1) 이런 증례들의 경우 IgG4-연관 침샘염이 나 누낭염 혹은 IgG4-연관 Mikulicz 질환이라는 병명으 로 진단 기준도 비교적 확립되어 있다.2,3) 그러나 비부비 동에 발생하는 경우는 비교적 희귀하여 진단 기준이 아직 확립되어 있지 않다.
저자들은 양측 비강 비출혈을 주소로 내원한 69세 여 자 환자에서 비강 내시경, 전산화 단층 촬영, 혈청 IgG4, 조직검사 등을 통하여 IgG4-연관 질환을 진단하고 스테 로이드와 보존적 요법으로 치료하였기에 문헌과 함께 보 고하는 바이다.
증 례
69세 여자 환자가 내원 2년 전부터 반복적으로 발생 한 양측 점액농성 비루가 섞인 비출혈을 주소로 내원하 였다. 고혈압이 있었으나, 약물 복용하고 있지 않았으며, 좌안 각막궤양으로 안과에서 점안 안약(cyclosporine, hyaluronate, fluorometholone eye solution)으로 치료 중이었다. 5년 전 중국에서 폐결핵을 진단받았고, 한약 치료 후 완치되었다고 하였다. 음주나 흡연 경력은 없었 고, 가족력 상 아버지 뇌졸중, 어머니 뇌출혈 병력이 있 었다.
비강 내시경에서 양측 비강 특히 비중격과 하비갑개 내측 점막의 전반적인 미란을 보였고, 좌측 하비갑개의 비후 및 일부 비중격과 유착된 소견이 보였다. 비강 내 점액농성 비루와 후비루도 관찰되으나(Fig. 1), 안장코 같은 외비 기형은 없었다. 부비동 전산화 단층 촬영에서 상악동과 사골동은 연부조직음영으로 채워져 있었고, 중비갑개, 하비갑개를 포함한 골성 조직에 미란성 병변 (mottled appearance)을 보였다(Fig. 2).
![jcohns-30-1-116-g1](/journal/jcohns/jcohns-30-1/gif/jcohns-30-1-116-g1.gif)
![jcohns-30-1-116-g2](/journal/jcohns/jcohns-30-1/gif/jcohns-30-1-116-g2.gif)
혈중 검사에서 헤모글로빈 수치 감소(11.1 g/dL, 정상 범위 12.5~15.0) 및 eGFR(estimated glomerular filtration rate) 27.7 L/min/1.73m2로 4단계 중증 신기능 저하 가 확인되었다. 그 외 칼륨 수치(6.3 mmol/L, 정상 범위 3.5~5.1) 증가 및 hsCRP 수치(0.76 mg/dL, 정상 범위 0~ 0.5) 경한 증가 소견 보였다. 소변 검사에서 spot urine Protein/Creatinine ratio 720.3 mg/g, 요 침사 현미경에 서 적혈구 6~10/HPF였다. 혈청 면역형광법으로 검사한 c-ANCA(cytoplasmic antineutrophil cytoplasmic antibodies) 1 : 20 양성 및 혈청 항 proteinase 3(PR3) 항체 21.1 IU/mL(참고치<5 IU/mL)였고, 혈중 IgG(1487.7 mg/dL, 정상범위 700~1600)는 정상범위이나 IgG4 (102.8 mg/dL, 정상범위 3.9~86.4)는 경한 증가 소견을 보여 육아종증 다발혈관염 등의 전신성 염증질환, 결핵, 침습성 진균 부비동염과 같은 감염성 질환 및 NK-T 세 포 림프종 같은 악성종양 등의 가능성도 의심하여 부비 동 내시경 수술을 시행하였다.
수술 당시 농성 비루에 대한 배양검사 결과 표피포도 구균(Staphylococcus epidermidis)과 폐렴간균(Klebsi-ella pneumoniae)이 소수 있으나 진균이나 항산균은 음 성이었다. 병리조직검사 결과 우측 사골동, 중비갑개에 서는 만성 염증, 좌측 중비갑개에서는 소동맥 주위에 조 직구와 호산구의 침윤을 보여 호산구성 혈관염이 의심 되었고 좌측 상악동에서 괴사성 염증 소견을 보였다. 특 히 좌측 하비갑개 조직에서 밀집된 림프형질세포의 침윤, 고배율 시야에서 IgG4-양성 형질세포가 90개 이상, IgG4/ IgG 비율 0.7, 소용돌이형 섬유화 소견을 보여 IgG4-연 관 질환을 강력히 시사하였다(Fig. 3).
![jcohns-30-1-116-g3](/journal/jcohns/jcohns-30-1/gif/jcohns-30-1-116-g3.gif)
일 주간 경구 스테로이드제(prednisolone) 40 mg을 투 여하고, 2주 동안 20 mg으로 감량하였으며, 이후 10 mg 까지 6개월 정도 감량 유지하였다. 비강 세척, 스테로이 드 비강 분무제를 사용하면서 술 후 한 달 째 비강 내시 경 검사에서 비강 점막은 호전되었다. 비강 상태는 수술 후 6개월까지 경과 관찰하였으며(Fig. 4), 이후 스테로이 드제는 필요에 따라 간헐적으로 복용하였다.
![jcohns-30-1-116-g4](/journal/jcohns/jcohns-30-1/gif/jcohns-30-1-116-g4.gif)
환자는 술 전 발견된 만성 신부전으로 신장내과에서 losartan 50 mg과 Atorvastatin 10 mg을 복용하며 경과 관찰 하던 중, 술 후 3개월 째 갑자기 발생한 우측 하지 의 위약감으로 응급실에서 시행한 영상 검사 상 좌측 뇌 교의 급성 뇌경색이 진단되었고, 이후 Clopidogrel 75 mg 을 추가 처방 받았다. 이후 연고지인 중국으로 돌아가서 그로부터 약 1년 뒤 사망하였으며, 사망 원인은 뇌경색과 관련된 것으로 추정된다.
고 찰
IgG4-연관 질환은 전신에 분포하는 다양한 외분비샘 에 IgG4-양성 형질세포와 T 임파구가 특징적으로 많이 침윤되는 자가면역질환이다.3) 정확한 발병 기전은 아직 알려져 있지 않으나 자가면역성 췌장염의 연구과정에서 Th2 세포와 사이토카인의 과분비와 관련되어 있다고 처 음 보고되었다.4) 대부분의 병변이 췌장, 담관, 침샘, 눈물 샘 등 외분비 기관에 국한되어 나타나기 때문에 주로 이 런 외분비 기관에 공통적으로 존재하는 자가면역 표적 항 원에 대한 자가항체에 의하여 발생한다고 보고되었다.3) 두경부 영역에서는 IgG4-양성 형질세포 침윤이 주로 침 샘, 눈물샘, 뇌하수체 등에서 발생하여 만성 경화성 침샘 염이나 경화성 눈물샘염 등이 국내에 보고되었다.5) 본 증례와 같이 비강이나 부비동에 발생하는 경우는 드물 뿐 아니라 대부분 초기에 코막힘, 점액농성 비루 같은 일 반적인 코 증상을 보인다. 질병이 진행되어 혈성 비루 혹 은 비출혈 증상이 발생하고, 비강 내시경 검사에서 비강 점막의 미란, 전산화 단층 촬영에서 연부조직 음영과 경 도의 골파괴 양상을 보이더라도, 악성종양이나 육아종 성 질환 혹은 침습성 진균 부비동염의 가능성을 먼저 의 심하지 IgG4-연관 질환 같은 자가면역질환의 가능성을 의심하기는 쉽지 않다.6-10) 본 증례도 비부동염의 단순 염 증성 질환과 함께 NK-T 세포 림프종 같은 악성종양, 결 핵이나 육아종증 다발혈관염, 침습성 진균 부비동염의 가능성을 먼저 의심하였고, 수술 후 조직검사와 혈청 검 사를 통하여 최종 진단되었다.
IgG4-연관 질환이 외분비 샘에 주로 나타나기 때문에 최근에 다음과 같은 진단 기준이 제시되었다. 1) 단일 혹 은 다발 장기에서 미만성이거나 국한된 부종, 종물, 결절 또는 비후된 병변 2) 혈중 IgG4 농도 135 mg/dL 이상 3) 뚜렷한 림프구와 형질세포의 침윤과 섬유화 소견, IgG4 양성 세포와 IgG 양성세포의 비율이 40% 이상, 고배율 현미경 시야에서 IgG4-양성 형질세포가 10개 이상 등의 소견이 두 가지 이상 연합되었을 경우이다.4) 비부비동에 서는 드물게 발생하므로 이런 진단 기준은 확립되어 있 지 않지만, 조직학적으로 뚜렷한 림프형질세포의 침윤, 소용돌이형 섬유화, 폐쇄성 정맥염 등의 소견이 있으면 강력히 의심하고, 여기에 앞에서 언급된 진단 기준에 부 합하는 소견이 한 개 이상 있으면 IgG4-연관 질환을 진 단한다.11)
IgG4-연관 질환은 발생 빈도가 드물어서 처음부터 의 심하는 경우는 거의 없다. 본 증례에서 진균과 항산균, 결핵균 PCR 검사 음성으로서 진균 질환이나 결핵은 배 제하였다. 혈중 c-ANCA와 PR3 항체에 대한 양성 소견 을 보여 ANCA 연관 혈관염(ANCA-associated vasculitis) 질환의 가능성도 배제할 수 없었다. 혈중 IgG4는 102.8 mg/dL으로서 진단기준인 135 mg/dL 보다는 낮 지만 정상 범위보다는 증가되어 있었으며, 좌측 하비갑 개의 조직검사에서 뚜렷한 형질세포의 침윤, 소용돌이 형 섬유화, 이물육아종 및 고배율 현미경시야에서 IgG4-양성 형질세포가 90개 이상, IgG4/IgG 70% 등의 소견을 보여 IgG4-연관 질환을 확진할 수 있었다.
ANCA는 호중구와 단핵구의 세포질 과립에 존재하 는 특정 단백질에 대한 항체로, c-ANCA의 가장 중요한 항원은 호중구의 아주르 친화과립(azurophilic granule) 에 존재하는 PR3이며, 항 PR3 항체의 존재는 ANCA 연 관 혈관염의 진단에 도움이 된다.12) 항 PR3 항체는 일차 적으로 IgG이며, IgG1과 IgG3 키메라 항 PR3 항체는 호 중구를 활성화시켜, 세포의 부착, superoxide 분비, 탈과 립화 및 Interleukin-8(IL-8)의 분비에 기여한다. 반면에, IgG4 항 PR3 항체는 IL-8의 분비를 증가시키지 않지만, Superoxide를 분비하고 탈과립화와 세포부착에 관여함 으로써, 염증성 반응을 증가시켜 혈관염의 병인에 중요 한 역할을 한다. IgG4-연관 질환 환자에서 ANCA 연관 혈관염이 병발하는 경우가 드물게 보고된 바 있으나,13,14) ANCA의 존재가 IgG4-연관 질환 환자에서 추후 ANCA 연관혈관염의 발병을 예측할 수 있는지에 대해서는 밝 혀진 바 없다. 본 증례와 마찬가지로 기존 증례 보고에서 도 IgG4-연관 질환 환자가 ANCA 양성을 보이는 경우 그 병변이 주로 두경부에 한정되어 있고, 후복막이나 폐, 췌 장 등 흔히 침범되는 장기는 침범하지 않았다.14) 즉, ANCA 가 양성이고, 병변이 두경부에 국한된 경우, IgG4 연관 질환을 배제할 수 없겠다.
IgG4-연관 질환이 비강과 부비동에 발생하는 경우는 드물지만, 발생하면 스테로이드 치료에는 비교적 잘 반 응하는 것으로 알려져 있다.6-9) 스테로이드는 임상 증상 을 호전시킬 뿐 아니라 혈청 내 IgG4 농도와 IgG4 양성 형질세포 수를 감소시키며 섬유화 혹은 경화성 같은 비 가역적 병변도 호전시킬 수 있다고 보고되었다.9) 비교적 많이 연구된 IgG4-연관 질환인 자가면역성 췌장염의 경 우 일반적으로 경구 프레드니솔론 40 mg/day로 2~4주 간 치료 시작 후, 2~6개월에 걸쳐서 감량할 것을 권고한 다.15) 스테로이드 치료 중단 후 재발 가능성 때문에 저용 량 스테로이드 5~10 mg/day로 몇 년간 유지할 것을 권 고하기도 하는데, 유지 기간에 대해서는 아직 의견이 분 분하다.11) 상대적으로 드문 비부비동의 IgG4-연관 질환 의 경우 치료의 프로토콜이 정해진 바는 없으나, 자가면 역성 췌장염과 비슷하게 적용할 수 있겠고, 본 증례의 경 우, 환자의 만성 신부전으로 인하여 일반적인 시작 용량 40 mg을 좀 더 짧은 기간인 일 주 정도 유지 후 감량하였 다. 이후 10 mg의 스테로이드를 유지하며 외래로 6개월 간 추적 관찰했으나, 출국 후 1년 뒤 사망하여 IgG4-연 관 질환과 관련한 경과는 알 수 없었다.
스테로이드 치료에 반응을 보이지 않을 경우에는 methotrexate, Azathioprine, Cyclophosphamide와 같 은 면역억제제의 장기 투약3)이나 rituximab와 dexamethasone의 병용 요법으로 조절하기도 한다.10)
이비인후과 의사는 비출혈을 주소로 환자가 내원 시, 비강 내시경에서 경화성 종물이 없다 하더라도 비강 점 막의 미란과 유착이 있을 경우 그 원인 질환으로 육아종 성질환, 악성종양 외에도 드물지만 IgG4-연관 질환을 포함한 자가면역질환의 가능성을 고려해야 할 것으로 보 인다. 또한, IgG4-연관 질환이 의심될 때에는 병리조직 검사뿐만 아니라 연관된 다양한 혈청 검사를 시행하여 감별진단을 뒷받침해 줄 필요가 있을 것으로 사료된다.